|
부신백질 이영양증 (로렌조 오일병) 이란 ?
원인 증상 치료 연구과제 |
속칭 로렌조 오일병으로 불리는 부신백질이영양증(ALD:Adrenoleukodystrophy)은
몸 안의 매우 긴 사슬 지방산(VLCFA)이 분해되지 않고 뇌에 들어가 신경세포를 파괴하는 희귀 질환입니다.
10살 이하 남자 어린이에게 주로 발병하지만 드물게는 성인들에게 발병하기도 합니다.
특히 5 ~ 10 살 사이에 발생하는 「소아형」은 첫 증상이 나타난지 6 개월 ~ 1 년 만에 시력과 청력을 잃고 2 ~ 3 년 내에 식물인간이 된 후 사망까지 할 수 있는 무서운 병입니다.
1963년에 성염색체인 X염색체 유전자 돌연변이로 발생하는 것이 밝혀졌으며, 국내에는 지난 93년 이 병을 소재로 한 미국 영화 「로렌조오일」로 널리 알려지게 되었습니다.
|
발 병 원 인 |
X 염색체 상에 원인 유전자가 있는 것으로 알려져 있습니다,
이 유전자의 돌연변이로 혈장 및 조직(특히 뇌 및 부신 피질) 내에서 ' 매우 긴 꼬리 지방산' 이 분해되지 않고 축척 되면서 일부가 대뇌로 들어가 신경세포를 파괴 합니다.
발병연령, 신경증상의 진행속도 등에 따라 3가지 유형으로 나뉩니다.
「소아형」은 가장 흔하면서 치명적인 유형으로 보통 5 세 ~ 10 세에 발병 합니다. 이 경우 지적 능력 및 운동 기능이 급격히 떨어지고 발작, 청력 및 시력상실 등 신경증상이 급속히 진행되어 대개 3 년 이내에 식물인간 상태가 됩니다.
「청소년형」은 11 세 ~ 21 세에 발생하며 소아형과 비슷한 증상을 보이지만 다소 느리게 진행되는 것이 특징입니다.
그러나 주로 21 세 이후 발병하는 「성인형」은 소아형처럼 진행이 빠릅니다.
성인형 중 특히 부신척수신경증상(AMN) 은 하지마비, 괄약근 기능부전, 성 불능증을 합병증으로 드물게는 무정자증, 남성호르몬 분비 부족 등의 증상을 일으키기도 합니다. 국내 환자들은 대부분 소아형이며 성인형은 2명이 보고된 바 있습니다 (2005 년 기준)
|
증 상 |
부신백질이영양증(ALD) 환자에게는 다음과 같은 증상이 나타납니다.
① 청력, 청각 기능 상실
② 실어증, 실행증
③ 의사소통 불가
④ 시력 장애 및 시야 결손
⑤ 실명
⑥ 연하장애 (삼키지 못합니다.)
⑦ 뇌신경장애
⑧ 튜부로 식사
⑨ 달리기 장애, 과민 반사
⑩ 보행장애, 강직, 도움 없이 강직성 보행
⑪ 도움이 필요한 강직성 보행
⑫ 휠체어 의존
⑬ 수의 운동 소실
⑭ 배뇨 및 배변 장애
|
진 단 |
뇌자기공명(MRI) 이 초기 질환의 진단에 유용합니다.
하지만 정확한 진단을 위해서는 생화학적 분석, 부신기능 검사 등이 필요 합니다.
생화학적 검사는 혈중이나 피부의 섬유모세포내에 ' 매우 긴 꼬리 지방산 ' 수치를 측정하는 방법으로 이루어 집니다.
남아의 경우 어린 나이에 기억상실, 학교 적응실패, 경련 등의 증상을 보이거나 남자 친척 중 척수 질환을 앓는 사람이 있을 때 이들 검사를 받아 볼 필요가 있습니다.
문제는 이들 검사에서 ALD 가 의심 된다고 해도 이를 근본적으로 완치시킬 방법이 없다는 점입니다.
안타깝게도 이 병의 치료법은 단지 진행을 늦추기 위한 방법밖에는 없는 실정입니다.
|
치 료 |
남성 환자의 70 % 는 주로 부신피질이 부족한데, 이 경우 부신 스테로이드 대체요법을 시행하지만, 신경학적 질환의 경과를 변경 시키지는 못합니다. 치료제로 흔히 사용되는 로렌조 오일(gylcerol trioleate) 1 ~ 2.5 g/Kg 로 4개월 정도 투여하면 혈중 VLCFA를 50 %로 감소시킬 수 있습니다.
그러나 명백한 신경증상이 발현된 소아 ALD 환자는 Lorenzo oil 을 잘 먹여 혈중 VLCFA 농도가 정상적으로 유지된 환자들도 신경학적 증상의 진행이나 MRI 상 진행을막는 데 뚜렷한 효과가 없는 것으로 알려져 있습니다.
또 다른 치료 방법으로는 병변이 더 진행 되기 전에 골수 이식을 해 주는 것입니다.
1990 년 Aubourg 이식 1 년 후 혈중 VLCFA 치의 정상화와 함께 MRI, 신경학적 검사, 정신과학적 검사가 모두 정상화 된 보고가 있습니다. 완치를 위한 골수 이식이 1981년 첫 시도된 뒤 지난해까지 세계 55개국에서 120 명에게 시술하여 55 % 가 성공한 것으로 보고 있습니다.
기타 약제로는 로바스타틴, 페닐부틸산을 사용하며, 현재 유전자 치료를 이용한 연구가 진행 중이며, 임상 시험 단계에 있습니다.
|
치 료 연 구 보 고 & 과 제 |
1. 골수 이식
※ 1981 년 첫 골수이식
※ 1990 년 Aubourg
이식 1년 후 혈중 VLCFA 치의 정상화와 함께 MRI, 신경학적 검사, 정신과학적 검사가 모두 정상화
※ World data(99/1)
이식 환자수 : 120 명 (1981 ~ 1999 년 1월 ) , 55 개 이식 센터
생착율 : 90 %
생존율 : 55 % , 5년 생존
※ Minnesota 대학 (Dr. Charles Peters)
이식 환자 수 : 31 명 (소아 30 명 . 성인 1 명 )
조직적합 항원이 일치하는 형제 혹은 타인의 골수 혹은 태반 이식시 나이 : 평균 9.1 세
생착율 : 97 % (부분생착:13 %)
생존율 : 55 %
수행 IQ > 80 80 % (N = 14)
수행 IQ > 70-80 50 % (N = 4)
수행 IQ > 70 33 % (N = 12)
즉, 생존에 가장 중요한 인자가 다변인 분석상 이식전 수행 IQ
※ Minnesota 대학의 최근 추천 방법
가. 이식전 1달간만 Lorenzo oil 을 복용시켜 혈중 VLCFA를 정상화
만일 높으면 부신 기능 이상과 적혈구 물리적 용혈이 증가.
정맥내 영향으로 지방 성분의 주사 투입은 삼가 필요.
Benzodiazepine 도 투여 삼가 필요
나. 전처치
Cytoxan : 60 mg / kg for 2 days
TBI : 400 cGy in 7 fractions, sparing the brain half volume to lungs
ATG : 15 mg / kg for 4 doses
다. 이식편대 숙주 반응 예방 : steroid + cyclosporin
라. 제대혈 혹은 T-세포 제거 골수 (by elutriation)
cf. Minnesota 대학의 최근 치료방법에 따른 수행 IQ 80 이하의 고위험군 환자
9 명 골수이식 결과
* 생착 : 100 % (2명 : 부분생착)
* 생존 : 7/9 (78 %)
* 결과 : 3/7 에서 좋은 임상 결과
※ 골수이식 후 장기 생존 결과 : 1992 년 12월 이전에 이식받은 미국 환자 13 명과 프랑스 환자 5 명중
미국환자 8 명과 프랑스 환자 4 명 생존
* 관찰기관 : 4.5 ~ 9 년
* 이식편대 숙주 반응 : 없음
* 모두 부신 기능 부전으로 현재 hydrocortisone 투여중
* 모두 이식 전 수행 IQ 가 80 이상이고, MRI 소견상 이상 소견 있었음.
* 운동 기능 정상 혹은 개선 : 10/12
* 언어, 지능 정상 : 11/12
* 언어 이외의 지적 기능 안정 혹은 개선 : 7/12
악화 후 안정 : 5/12
* MRI 상 이식 후 탈수초화 증가 : 3/12
안정 : 8/12
호전 : 1/12
※ Minnesota 대학의 치료 추천
1. 증상이나 MRI, 신경정신 검사에서 빠르게 진행하는 소년 : 즉시 골수이식
2. 4 세 이상의 남아중 MRI 나 신경정신 검사에서 경미한 이상이 보이는 경우
* 반복적인 신경학적 검사, 신경정신 검사, MRI : 3 ~ 6 개월 간격
* 진행되는 소견 있으면 골수이식
* 이미 상당한 신경증상이 있는 경우는 신경학적 상태를 개선하지 못하고 진행이 촉진되는 경우도 있다
4 ~ 6 개월간 진행 가능
* 골수 이식으로 변화 : 생착이 되면 골수에서 기인하는 세포로 인해 뇌에 정상효소의 공급
2. Lovastatin(로바스틴) 관련자료
메비코, 중외제약 / 로바로드, 종근당 : 1T = 20 mg
* 가. 3 - hydroxy-3-methy1-coenzyme A (HMG_CoA) 환원요소로 고지혈증, 고 콜레스트롤 혈증에 기존 사용되던 약물
* 나. ALD 의 신경증상이 뇌의 성상세포의 활성화와 염증을 일으키는 cytokine 의 유발에 의해 기인하므로 South Carolina 대학의 Dr. Singh 등이 동물 실험에서 nitric oxide synthease 의 유도를 억제하고, 염증 반응에 관련되는 TNF- TNF-α IL-1β, IL-6등의 cytokine의 유도를 억제함을 발견 (1997 년)
* 다. 동 연구자들이 소아 ALD 환자와 AMN 환자의 배양 된 피부섬유세포에서 Lovastain 이 VLCFA 를 정상화시킴을 발견.
* 라 . 동 연구자들이 어른 ALD 7 명에게 Lovastain 사용
3가족 7 명에게서 2 ~ 6 개월 사용
Lovastain 을 1 일 20 mg 2 주 복용후 부작용이 없으면 40 mg 으로 증량.
검사 : 혈중 VLCFA 농도, 혈중 총 콜레스트롤, creatine kinase, AST, ALT 1 명은 치료중단.
나머지 5 명에서 치료 후 1개월 이내 혈중 VLCFA 감소.
* 마. 부작용
① 간기능 이상 : 황달, 간기능 장애
② 골격근 : 근육통, 근염, 감각과민, CPK 상승, 횡문근융해증(감량,중지)
③ 소화기 : 식욕부진, 구토, 구역질, 변비, 설사. 소화불량
④ 정신신경계 : 불안, 필, 두통, 어지럼증
⑤ 과민증 : 드물게 아나필락시스, 혈구감소, 발열, 홍조, 오한, 호산구, 증다증, 피부점막안증후군
⑥ 기타 : 발기부전, 구갈, 미각상실
3. 4PB (4 - phenylbutyrate)
* 가. urea cycle disorder(요소 회로 장애)가 있을 때 사용되던 약물
* 나. Kennedy-Krieger lnstitute 의 Dr. Kemp 등은 동물실험과 ALD 환자의 배양된 섬유모세포에서 4PB 를
사용하여 VLCFA 를 6 ~ 12 일 내에 정상화 시키고, C24:0 의 산화증력을 2 ~ 3 배 증가시키고, ALDRP 의 발현을 3.4배 증가 시키는 현상을 발견하여 약리학적 유전자 치료의 모델을 제시함.
또한 peroxisome 의 수를 2.4배 증가 시킴.
* 다. 동물실험에서 VLCFA 의 뇌내의 농도를 정상화 시키고 부신에서도 85 ~ 90 % 가량 감소 시킴.
* 라. 인체 실험에서는 5 명의 AMN 어른에서 1 일 10 g / m2 을 투여 시작하였으나, 아직 결과는 미지수이며,
1 일 평균 40 알을 먹어야 한다는 단점이 있음.
4. 대증요법
* 종합 관리 프로그램의 확립 : 가족, 의사, 방문 간호사, 영양사, 학교, 사회기업가
* 유전상담
* 수면장애 : 진정제
* 근육 긴장의 조절
* 연하 장애 : NG관 ( 코에 넣는 관) , 위루 설치술
* 경련 조절
* 면역 억제 치료 : cytoxan, immunoglobulines, beta interferon : 효과없음
5. 식이요법 (로렌조오일) 관련자료
① GTO(gylcerol trioleate) 1 ~ 2.5 g / kg VLCFA 의 섭취 제한.
4개월 투여로 VLCFA 를 50 % 로 감소.
② Lorenzo's oil (GTO-GTE 4:1 혼합물) 1989 Rizzo
③ 1 개월 내 VLCFA 를 정상으로
cf. GTE oil(glycerol trierucate) : Mr. & Mrs. Augusto Odone 이 개발.
cf. Lorenzo oil 이라는 영화에서 Nick Nolte 와 Susan Sarandon 이 연기 소아 ALD 환자에서 신경학적 진행을 막는다는 것은 잘못된 묘사.
④ 70 % 환자에서 혈중 C26 농도를 정상화를 초래.
⑤ 로렌조 오일 복용군과 비복용군의 신경학적인 비교 분석
* 명백한 신경증상이 발현된 소아 ALD 환자에서는 Lorenzo oil 을 잘 먹여 VLCFA 농도가 정상으로 유지된 환자들도 정상이 되지 않은 환자들과 신경학적 증상의 진행이나, MRI 상 진행에 차이가 없음이 밝혀져 더 이상 새로운 환자에게 사용하는 것이 의미가 없음을 보고 (1999.1월 / 중요한 이유로 Lorenzo oil 이뇌로 들어가지 못함)
* ALD 의 생화학적인 소견은 있으나 신경학적으로 정상인 환자에서 Lorenzo oil을 먹임으로서 신경학적인 이상을 예방할 수 있을런지는 아직 연구중입니다.
⑥ 독일 보고 (Dr. Koehler)
무증상 환자에서 Lorenzo oil 치료 : 현재 연구 3 년째로 200 명이 등록 되었고, 2000 년에 예비 결과 가능 AMN 환자에서 Lorenzo oil 치료 : 65 명 (평균 25.6세) 에서 평균 4.7년 관찰
⑦ 부작용
* 약 40 % 에서 중등도 혈소판 감소증
* 혈소판이 100,000 이하로 감소되면 Lorenzo oil 을 GTO oil 로 교체하면 1 ~ 2 개월에 항상 완전한 회복은 아니어도 혈소판 수의 증가.
* 필수 지방산의 결핍 가능성 : 잇꽃 기름으로 보충 시 최소한 부분적으로 교정 가능.
6. 부신기능 부전
* 스테로이드 보충요법 : 매우 중요하나 신경학적 질환의 경과를 변경시키지 못함.
7. 유전자 치료
ALD의 잘못 된 유전자를 발견 하였으므로 유전자 치료도 미래에는 가능 할것으로 보임.
|
진 료 과 |
의학유전학과에서 진료 합니다.
|
♥ 관련 사이트
부신백질이영양증모임
|
♣ 자료 참고 : 「서울아산병원」「ADAM」「책 고치기 힘든 희귀병」
